גילוי מנגנון חדש בצבירת חלבון בפרקינסון

מחלת פרקינסון היא הפרעה נוירודגנרטיבית מתקדמת המאפיינת בעיקר קשישים. סימן ההיכר של המחלה הוא הצטברות גופי Lewy בנוירונים באזור ה-substantia nigra במוח, הפוגעים בתאי העצב וגורמים לתסמינים מוטוריים.

החלבון α-synuclein, המתקפל בצורה לא תקינה, מצטבר ויוצר סיבים המובילים להיווצרות גופי Lewy. עם זאת, המנגנון המדויק שמוביל לצבירת החלבון עדיין לא הובהר במלואו.

מחקר חדש שנערך באוניברסיטת ג'ונטנדו ביפן בחן את תפקידו של חלבון נוסף, Ubiquilin-2 (UBQLN2), בתהליך הצבירה. UBQLN2 משתתף בשמירה על הומאוסטזיס חלבוני וידוע כי עובר הפרדת פאזות נוזל-נוזל (LLPS) בתנאים מסוימים, תהליך שבו תערובת אחידה מתחלקת לשני שלבים נוזליים עם ריכוזים שונים של רכיבים.

החוקרים בדקו האם טיפות נוזל שנוצרות על ידי UBQLN2 מזרזות את הצבירה של α-synuclein. באמצעות תיוג פלואורסצנטי, טכניקות מיקרוסקופיות ושימוש בקו תאים SH-SY5Y, הם הצליחו להראות כי α-synuclein משתלב בתוך טיפות ה-LLPS של UBQLN2.

המחקר זיהה כי α-synuclein יוצר אינטראקציה בעיקר עם אזורי STI1 בחלבון UBQLN2, ובמיוחד בתחום STI1-2, שמקל על הצבירה בתוך עיבוי UBQLN2. ממצאים אלה אוששו גם בניתוח קטעי מוח של חולי פרקינסון, בהם נמצא UBQLN2 באזור ה-substantia nigra, מה שמחזק את הקשר בין החלבונים בתהליך המחלה.

בנוסף, נבדקה השפעת תרכובת בשם 1,2,3,6-טטרה-O-benzoyl-רירית-inositol (SO286) על תהליך הצבירה. התרכובת נקשרה ל-UBQLN2 ומנעה את שיוכו העצמי ויצירת טיפות הנוזל, ובכך הפחיתה את האינטראקציה עם α-synuclein ומנע צבירתו.

מחלת פרקינסון טרם זכתה לטיפול שמונע את התקדמותה, והטיפולים הקיימים מתמקדים בעיקר בקיצור תסמיני המחלה. גילוי מנגנון חדש זה עשוי לפתוח דרכים לפיתוח תרופות שימנעו או יעכבו את הצטברות החלבון המזיקה במוח.

החוקרים מציינים כי פיתוח תרכובות החוסמות את הפעילות המזרזת של UBQLN2 עשוי להוביל למניעת היווצרות אגרגטים מזיקים, ולהוות גישה טיפולית מבטיחה למחלות נוירודגנרטיביות כמו פרקינסון.